22集电视剧《开国领袖毛泽东》作为向建国五十周年献礼的重头戏1999年9月在央视一套播出。本剧首次在荧屏上全景式地展示了以毛泽东为核心的第一代领导集体创建新中国、建设新中国的史诗篇章。该剧透过党的七届二中全会，夺取全国胜利，三反五反，和平解放西藏、新疆，毛泽东访苏，抗美援朝，土地改革等一系列历史事件，生动展示了毛泽东的雄才大略和伟人风采，以及第一代开国元勋们的丰功伟绩。

举世闻名的辽沈、淮海、平津三大战役胜利后，西柏坡军民欢庆胜利。三大战役的胜利使蒋家王朝摇摇欲坠，蒋介石（孙飞虎 饰）发表“新年文告”、推出李宗仁（邵宏来 饰）任代总统，导演了一幕假隐退真操纵的丑剧。1949年1月21日，蒋介石由汤恩伯（叶庆林 饰）、蒋经国（陈国典 饰）等陪同，最后一次登上中山陵，之后又在其老家奉化溪口主持了高级军事会议，妄图阻止解放军过长江。3月，中共七届二中全会召开，4月，毛泽东（古月 饰）与朱德（刘怀正 饰）。总司令发出了向全国进军的命令。人民解放军百万雄师强渡长江，攻占总统府，南京胜利解放。5月24日，蒋介石逃往台湾。5月26日，上海解放。随后，全国大部分地区和城市都获得解放。毛泽东先后在中南海会见了国民党起义将领和各界民主人士。开国大典迫在眉睫......

1938年，日寇占领民国首府南京之后，计划由南北两面包抄津浦路遇陇海路的枢纽——华东重镇徐州，以实现对华东的全面占领。国民党第五战区司令长官李宗仁（邰宏来 饰）临危受命，指挥保卫徐州、抵抗日寇。日寇入侵山东，陆军上将韩复榘畏战逃跑，将济南拱手让与日军，蒋介石（赵恒多 饰）整饬军纪将韩某枪决。为了增强作战实力，李宗仁将四处受排挤的川军将士纳入麾下，又力劝蒋介石恢复张自忠指挥权，构筑了强有力的抗日统一战线。与此同时，日寇矶谷师团南下临沂，屠杀当地百姓，张自忠为一雪前耻，率部奔赴临沂，与庞炳勋部死战日军，拉开了台儿庄大捷的序幕……