在一栋大楼最底层甦醒的13岁少女，瑞吉儿·加德纳(レイチェル・ガードナー)，她没有任何记忆，不知道自己为何在这里，而为了回到地面，她开始试着逃出去，但是突然在她面前出现了脸上缠满绷带、拿着有如死神般的镰刀的杀人鬼。

穗村玲子（桥本千波 配音）是一名个性稍微有些内向的女高中生，在转学去了新的学校之后，玲子发现自己的性格导致自己久久无法融入班级圈子里，感到稍稍有些孤独。最近班上流行着名为“WIXOSS”的卡牌游戏，玲子希望以此为契机能够拉近自己和同学们之间的距离，于是走进商店买了一组卡牌。

位于东京西部的巨大“学园都市”。在总人口达230万人，其中约8成是学生的这座都市中，实施着超能力开发的特殊课程，学生们的能力被给予从“无能力Level 0”到“超能力Level 5”的六阶段评价。 高中生上条当麻，也是住在学园都市的学生之一。他由于隐藏在右手中的力量——只要是异能之力，就连神的加护都能消除的“幻想杀手Imagine Breaker”，而被评价为名落孙山的“无能力”，过着充满不幸的人生。 而上条的学生生活，由于暑假开始时从天而降的纯白修女而发生了巨大的变化。自从与逃离“魔法”世界的她——“禁书目录茵蒂克丝”相遇开始，上条就被卷入了各种各样的事件中。统率学园都市的“科学”方、与茵蒂克丝关联的“魔法”方，在惊险地解决双方事件的过程中，他的人际关系也逐步扩展。之后，魔法一方的十字教最大宗派罗马正教，终于注意到上条的存在……。 如同呼应魔法方一般，科学方的学园都市也有所动作。但也有与逐渐开始对立的世界动向抗争的人不断出现。那些通过与上条有所关联，而使命运大为改变的“英雄”们。 他们挺身而出与世界对峙。如同上条当麻做过的那样。 科学与魔法第三次交织之时，故事将大幅推进！！

自从击退了艾尔莎等人的袭击，并在和大兔的战斗中与碧翠丝签订契约，从而解放了“圣域”后，已经过了一年。