穗村玲子（桥本千波 配音）是一名个性稍微有些内向的女高中生，在转学去了新的学校之后，玲子发现自己的性格导致自己久久无法融入班级圈子里，感到稍稍有些孤独。最近班上流行着名为“WIXOSS”的卡牌游戏，玲子希望以此为契机能够拉近自己和同学们之间的距离，于是走进商店买了一组卡牌。

由于童年的悲惨遭遇，直枝理树（堀江由衣 配音）的个性变得十分孤僻。长着一张娃娃脸，沉默寡言，没有朋友，这样的理树成为了大家眼里的怪胎。某一日，性格傲娇爱猫如命的枣铃（民安智惠 配音），正直开朗稳重可靠的枣恭介（绿川光 配音），四肢发达头脑简单的井之原真人（神奈延年 配音），成熟勇敢剑术一流的宫泽谦吾（织田优成 配音）四人出现在了绝望的理树面前。他们自称“Little Busters”，想要利用理树的力量来完成拯救世界的重任。

讲述一个真实的故事，70年前，上海有一个战争孤儿，父母姐姐被日本鬼子杀死了，家也没有了，他一个人在马路上流浪，受尽欺凌。

十六年前，日本通过了《公序良俗健全育成法》，从此往后，一切和“性”相关的信息和字眼就此从世界上彻底消失，公民素质因此而大大提高，整个国家变得无比健康清新。时冈学园是以风纪严明闻名全国的名校，而平凡的高中生奥间狸吉（小林裕介 配音）即将在这里展开全新的校园生活。

有 230 万人口，其中八成人口为学生的「学园都市」，是比其他地区科技更为先进，并从事「超能力开发」的特殊地区。而整座学园都市中仅有七人的等级 5 超能力者之一御坂美琴，由于她的能力与个性使然，因而被卷入了学园都市中所发生的种种事件……

幼时曾深陷绝望深渊的直枝理树，与4位少年少女相遇了。

动画作品《Little Busters! EX》是Key社出品的游戏《Little Busters!》第三度动画化的作品，前两作分别是《Little Busters!》和《Little Busters! ～Refrain～》。动画将涉及原作游戏的追加版《Little Busters! Ecstasy》（リトルバスターズ! エクスタシー）中的剧情。

新学期刚开始，高中生·坂井悠二一如往常过着“日常生活”。然而有一天，他冷不防遭遇红世之王手下的侵袭。受到一名能够把人的存在化为灵火，并吸取灵火的神秘男子法利亚格尼的攻击。悠二的“日常”生活因此整个脱节，然而就在同一时间，一名少女出现在他面前。

新的学期开始了，外表凶狠但内心纯良的少年高须龙儿（间岛淳司 配音）决心利用重新分班的机会一扫往日同学对他的误解。更让他高兴的是，自己即将和暗恋了一年有余的栉枝实乃梨（堀江由衣 配音）成为同班同学。除此之外，还有多年的死党北村祐作（野岛裕史 配音）陪伴，一段崭新的高中生活展现在了龙儿的眼前。少女逢坂大河（钉宫理惠 配音）的出现吸引了龙儿的目光，并不是因为此人傲娇腹黑的别扭个性，而是因为在偶然中，龙儿发现，大河居然暗恋着自己的好友祐作。

自己的阳台栏杆上出现了像被单一样挂在上面的少女，这种非现实的情节出现在了上条当麻的眼前。虽然在这个城市——最先进科学引导的学院都市中，超能力已经可以通过科学技术创造出来，但是眼前这位自称“茵蒂克丝”的少女还是把上条当麻吓了一条。茵蒂克丝自称因拥有十万三千本魔导书而被魔法师追杀，而上条当麻靠自己的超能力也认定了少女的魔法。少女以危险为由离开上条家，上条如往日一般去学校学习，但放学回家，却发现茵蒂克丝倒在血泊之中。在科学与魔术交叉的世界中，上条当麻与茵蒂克丝的故事开始了。

位于东京西部的巨大“学园都市”。在总人口达230万人，其中约8成是学生的这座都市中，实施着超能力开发的特殊课程，学生们的能力被给予从“无能力Level 0”到“超能力Level 5”的六阶段评价。 高中生上条当麻，也是住在学园都市的学生之一。他由于隐藏在右手中的力量——只要是异能之力，就连神的加护都能消除的“幻想杀手Imagine Breaker”，而被评价为名落孙山的“无能力”，过着充满不幸的人生。 而上条的学生生活，由于暑假开始时从天而降的纯白修女而发生了巨大的变化。自从与逃离“魔法”世界的她——“禁书目录茵蒂克丝”相遇开始，上条就被卷入了各种各样的事件中。统率学园都市的“科学”方、与茵蒂克丝关联的“魔法”方，在惊险地解决双方事件的过程中，他的人际关系也逐步扩展。之后，魔法一方的十字教最大宗派罗马正教，终于注意到上条的存在……。 如同呼应魔法方一般，科学方的学园都市也有所动作。但也有与逐渐开始对立的世界动向抗争的人不断出现。那些通过与上条有所关联，而使命运大为改变的“英雄”们。 他们挺身而出与世界对峙。如同上条当麻做过的那样。 科学与魔法第三次交织之时，故事将大幅推进！！