广州一个炎热的夏日，高耸入云的摩天大楼内，不同行业的人们各自忙碌，经营着自己的人生。曾在消防队服役的阿强（古天乐 饰）开办的消防系统公司是日开张，另外一层的诊所内，消防特勤队大队长大军（刘青云 饰）的妻子思乐（李心洁 饰）正做着孕前检查。与此同时，大厦空调系统出现问题，防范意识较差的维修人员更引起不可遏制的火情。经验丰富的阿强迅速组织疏散，然而火势迅速蔓延到各个楼层，受灾民众的安全受到极大威胁。接到报警后，大军带领战友迅速赶赴现场。

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国际安全局的王尚恩（安志杰 饰）率万飞（周杰伦 饰）等部下远赴约旦，押送制造天花病毒变体的科学家肯纳，岂料王尚恩叛变将肯纳劫走，万飞头部受重伤，他同队中的心上人也在这次任务中身亡。三个月后，王尚恩等人研制的病毒造成一艘货船上的人们尽数死亡，而他此时准备贩卖疫苗谋取暴利；万飞在医院中被告知头部的子弹无法取出，神经受损导致他两周后会有生命危险，万母向其透露他有一个失散多年的哥哥。为了完成母亲心愿，万飞前往吉隆坡寻找哥哥万阳（谢霆锋 饰）。飞机上与万飞同行的简博士恰巧是王尚恩一伙准备用来替换肯纳的病毒专家，简博士被王尚恩派出的万阳劫持，万飞出手相救。因为分属不同阵营，兄弟只得拳脚相见……