高中生四月一日君寻（福山润 配音），有着异于常人的体质，他可以看到并且吸引各种鬼怪。他身边的好友百目鬼（中井和哉 配音）和小葵（伊藤静 配音）都是特殊能力者，百目鬼有着驱除妖魔的能力，而小葵则有招来厄运的体质。在命运的牵引下，四月一日闯进了壹原侑子（大原沙耶香 配音）的店里，这是一家可以帮人实现任何愿望的店，但是委托人必须付出对等代价。于是四月一日委托侑子帮他远离鬼怪，作为代价，他留在店里打工。随后，他又结识了一个少女灵能力者，五月七日小羽。

小智（松本梨香 配音）一行人在海上遇见了危险的风暴，流落到了橘子群岛中的亚西亚岛上，这里即将举行热闹的大型庆典，而小智在意外之中遇见了庆典的圣女弗卢拉（平松晶子 配音）。弗卢拉选中了小智作为庆典的“指挥者”，他的任务是前往三圣岛，找到隐藏在岛上的玻璃球。只有集齐三颗玻璃球，才能够正式开启庆典。

自己的阳台栏杆上出现了像被单一样挂在上面的少女，这种非现实的情节出现在了上条当麻的眼前。虽然在这个城市——最先进科学引导的学院都市中，超能力已经可以通过科学技术创造出来，但是眼前这位自称“茵蒂克丝”的少女还是把上条当麻吓了一条。茵蒂克丝自称因拥有十万三千本魔导书而被魔法师追杀，而上条当麻靠自己的超能力也认定了少女的魔法。少女以危险为由离开上条家，上条如往日一般去学校学习，但放学回家，却发现茵蒂克丝倒在血泊之中。在科学与魔术交叉的世界中，上条当麻与茵蒂克丝的故事开始了。

电击文库最畅销的轻小说《魔法禁书目录》曾在2008年10月由J.C.Staff改编成同名TV动画并大获好评，其外传《某科学的超电磁炮》也于09年10月改编成TV动画，相信不少观众早已拜倒在炮姐裙底的安全裤上。5月20日从日本著名的映像出版会社TSUTAYA传出了2010年秋天动画二期的图片。

位于东京西部的巨大“学园都市”。在总人口达230万人，其中约8成是学生的这座都市中，实施着超能力开发的特殊课程，学生们的能力被给予从“无能力Level 0”到“超能力Level 5”的六阶段评价。 高中生上条当麻，也是住在学园都市的学生之一。他由于隐藏在右手中的力量——只要是异能之力，就连神的加护都能消除的“幻想杀手Imagine Breaker”，而被评价为名落孙山的“无能力”，过着充满不幸的人生。 而上条的学生生活，由于暑假开始时从天而降的纯白修女而发生了巨大的变化。自从与逃离“魔法”世界的她——“禁书目录茵蒂克丝”相遇开始，上条就被卷入了各种各样的事件中。统率学园都市的“科学”方、与茵蒂克丝关联的“魔法”方，在惊险地解决双方事件的过程中，他的人际关系也逐步扩展。之后，魔法一方的十字教最大宗派罗马正教，终于注意到上条的存在……。 如同呼应魔法方一般，科学方的学园都市也有所动作。但也有与逐渐开始对立的世界动向抗争的人不断出现。那些通过与上条有所关联，而使命运大为改变的“英雄”们。 他们挺身而出与世界对峙。如同上条当麻做过的那样。 科学与魔法第三次交织之时，故事将大幅推进！！