《神探狄仁杰3》分为《凉州案-黑衣社》和《邗沟案-漕渠魅影》两个惊险绝伦、触目惊心的故事组成。故事承接第二部，狄仁杰（梁冠华饰）自连破幽州、并州、蛇灵、江州等一系列大案后，几经恳请，终于得武皇（吕中饰）允准回老家并州修养。然而就像护卫李元芳（张子健饰）所言，这看似颐养天年的平静中却蕴藏着更大的杀机与阴谋。

1930年代的上海，中国最繁华都市，十里洋场，有“东方魔都”的美称。繁华背后，隐藏着一桩桩扑朔迷离、匪夷所思的刑事案件。租界中央巡捕房内，刚刚升任督察长的顾远，在著名女法医车素薇的协助下，联手上海第一商会会长康一臣，共同侦破着光怪陆离的奇案，其中有：“沪上名媛”的下蛊虐恋；好莱坞同步上映的“吸血鬼”电影引发的吸血事件；为追求极致体验而深藏的宅门伦理；可以引发群体抑郁的杀人魔曲；校园冲突后的“请仙”复仇；伤及“龙脉”的风水迷局；租界首场“马拉松”的惊天爆炸。这一桩桩悬案背后，隐藏的是彷徨迷茫的人心。最终，租界中央巡捕房协力铲除了隐藏于租界的敌对势力，拆解了隐匿的真相。

小男孩没事（孙天宇 饰）跟养父罗秉文（黄磊 饰）相依为命。5岁时，没事语出惊人，说自己来自火星人，令其父很是无奈。罗秉文为某公司高级白领，风骚同事Tina（谢娜 饰）暗恋着他，不但暗送秋波还激情示爱，但均被罗秉文婉言谢绝。倒是顶头上司陆小凤（刘仪伟 饰）对她情有独钟。罗秉文喜欢的是没事的幼儿园老师陈雨（关悦 饰）。不过，没事整天闯祸，搞得两人焦头烂额，大家都开始相信没事是个火星人。财神（王晶 饰）跟陆小凤谈生意，其实另有图谋。他想骗钱十万，用于股市救急，没成想东窗事发。此时，没事离家出走，陆小凤和Tina刚找到他，就被财神一伙绑架了。财神发现了没事具有超能力的秘密，而罗秉文等人则要维护正义，一场对决就此展开……

三只巨怪逃离了天庭，来到人间作祟，玉帝（六小龄童 饰）派出哪吒（韩含 饰）下凡寻找三界护法。哪吒得知泰山有一块吸收天地灵气的巨石，然而当他到达之时，巨石已经早他一步化身成为石敢当（张子健 饰）离开了泰山。

自古道儿大不由娘，但即使到了八九十岁，满脸皱纹的儿子还是妈妈眼中的心肝宝贝。这不，三个北漂的青年人，他们的工作、爱情和生活依然让远在湖南老家的父母牵肠挂肚。飒爽干练的何花（徐百卉 饰）婚礼上戳穿丈夫的谎言，毅然决然离婚，前往北京投奔发小江波（蔡宜达 饰）和楚汉民（佟大为 饰）。这边厢年轻人们为了生计奔波，各有各的难处。孝顺的汉民报喜不报忧，让妈妈（吕跃 饰）心存美好幻想；江波遭到父母逼婚，还不小心和好哥们汉民唱起了三角对台戏；有过一次挫折的何花愈加自强，在物欲的大都会巧妙周旋，寻找自己的真爱。